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2016年1月30日土曜日

News: 両親の鬱病は早産につながる?

今日のMED News.


妊娠中やその直前に両方の親が鬱病を患っていた場合、胎児が早産で生まれる可能性が高まるという研究結果が出ました。"BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology" に掲載されたこのスウェーデンの研究によると、胎児には母親だけでなく、父親の精神的健康状態も影響するということです。
 
ストックホルム・カロリンスカ研究所では、2007-2012年の間で起こった350,000以上の出産のデータが集められ、その中でも早産のケースにおいて鬱病との関連性が検証されました。
両親の鬱病に関しては、妊娠12週間前から妊娠24週目の終わりまで、抗うつ剤の服用、またはその他の抗鬱セラピーを受けていることが条件とされました。妊娠の一年前までに鬱病と診断されていない場合は新しい診断、それ以降であれば反復的、とされました。
 
 このうえで、特に早期早産である妊娠22から31週目の出産と、中期早産である32から36週目のグループに分けて検証した結果、母親が鬱病の場合、新しい診断でも反復的なものでも、中期早産のリスクが30-40%高まるという結果が出ました。 父親が妊娠一年前以内に新しく鬱病を患っていた場合は、早期早産の38%のリスク上昇がみられました。逆に、それ以前の鬱病疾病においては、早産リスクに変化は見られませんでした。
 
「パートナーの鬱病は、妊娠中の女性のストレス要因となり、結果から見て分かるように早期早産のリスクを高めることが分かった」と、論文の第一執筆者である Anders Hjernは言います。「これまでの研究において、父親の鬱病は精子の質、胎児の遺伝子発現や胎盤の機能に影響を与えることが分かっている。逆に反復的な鬱病ではこの危険が低いという結果は、抗鬱治療による鬱病の軽減化が早期早産のリスクを抑えていることを示しているのかもしれない。」
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2015年12月6日日曜日

News: シロクマのクヌートの死因が判明



つい先日知った、今年三月のニュースです。


一番最初の記事でご紹介した、あのシロクマのクヌートのお話なので紹介させていただきます。
4年半前に突如として死んでしまった彼の死因はしばらく不明でしたが、詳しい検証を経て、彼がなんとある重い疾患を持っていたことが判明しました。

生まれてすぐ母親に育児放棄され、飼育員のトーマス・デルフライン氏Thomas Dörfleinの献身的な飼育によって立派に成長した彼は、2011年3月19日にてんかんの発作を起こし、池に落ち溺死してしまいました。この死亡時の模様は動画として見ることができます。
あれから、ドイツ神経性疾患専門機関や、ライブニッツ飼育・野生動物専門研究所、シャリテ大学病院などの協力によって、組織学的検査、マイクロアレー、次世代シーケンサーなどによる病因の探索が行われ、最終的に抗NMDA受容体抗体脳炎(英Anti-NMDA receptor encephalitis)であったことが報告されたのです。ヒト以外の動物においてのこの疾患の証明は初のことでした。

これは、ヒトでも似たような経緯で発症する自己免疫型脳疾患です。みんな大好きWikipediaさんからの記事を参考に、箇条書きで要点をまとめました。 
  • 脳の興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の受容体、NMDA型グルタミン酸受容体に自己抗体ができることよる急性型の脳炎。致死的な疾患である一方、治療により高率での回復も見込める疾患である。
  • 卵巣の奇形腫(下記参照)などに関連して発生する腫瘍随伴症候群と考えられているが、腫瘍を随伴しない疾患も多数存在している。 
  • 2007年1月、ペンシルバニア大学のDalmau教授らによって提唱された。疾患として認識されたのはつい最近!
  • ある日から突然、鏡を見て不気味に笑うなどの精神症状を示しだし、その後、数か月にわたり昏睡し、軽快することが自然転機でもあるため、過去に悪魔憑きとされたものがこの疾患であった可能性が指摘されているおり、映画「エクソシスト」の原作モデルになった少年の臨床像は抗NMDA受容体抗体脳炎の症状そのものと指摘されている。また、興奮、幻覚、妄想などいわゆる統合失調症様症状が急速に出現するのが本疾患の特徴であるため、統合失調症との鑑別も重要。
 発生学　Epidemiology/Etiology
  • 未知の病因とされている脳炎の1%程度含まれると推定されている
  • ランセットの100例を検討した記事によると、
    • 100人の患者のうち91が女性。　m<<f
    • 平均年齢は23歳（5-76の範囲）。　若年で発症する可能性が高いようだ。
    • 腫瘍学的スクリーニングを受けた98人の患者のうち58人は腫瘍を持っており、主に卵巣奇形腫であった。(下記参照)
  • 577人の患者を評価したより大規模な研究では、
    • 394人の患者 (79%) は24ヵ月で良好な転帰を有することを示した
    • 30人の患者 (6%) が死亡
    • 残りの15%の患者は軽度～重度の障害が残った

奇形腫（きけいしゅ、テラトーマteratoma）とは2杯葉性あるいは3胚葉性成分を有する、すなわち最も高分化な胚細胞性腫瘍。
  • 良性の「成熟奇形腫」と、やや悪性傾向を有する「未熟奇形腫」がある。
  • 主として性腺に生ずるが、発生の過程で卵黄嚢から性腺に移動する途中で迷入した胚細胞に由来するものが、体の各部（ほとんどは正中面上）に生ずることがある。
    • ヒトの卵巣に生ずるものはほとんどが良性の成熟嚢胞性奇形腫（せいじゅくのうほうせいきけいしゅ）で、外胚葉成分、特に皮膚と皮膚付属器（毛髪、皮脂腺、汗腺）が大部分を占めることから「皮様嚢腫」（ひようのうしゅ、dermoid cyst）とも呼ばれる。
    • ヒトの精巣に生ずる胚細胞性腫瘍はほとんどが悪性で、奇形腫の頻度は低く、奇形腫が生じた場合もしばしば、未熟奇形腫であるか、または高悪性度な他の組織型の胚細胞性腫瘍との混合型腫瘍である。
卵巣奇形腫は内胚葉、中胚葉、外胚葉すべてを含む腫瘍であり、それにより髪の毛や骨などが含まれることが多い。この奇形腫の中に脳組織が含まれた場合、脳組織 に対する抗体が生じ、抗NMDN抗体脳炎が発症するものと考えられる。そのため、治療には奇形腫がある場合はそれが抗体産生の源となっているため、奇形腫 の外科的切除をまず行う。


兆候・症状　Symptoms
患者によって違いがあるが、症状の出方には一定の順序に従う傾向にある。
  1. 前駆症状として、非特異的なウイルス様症状（発熱、頭痛など）。
  2. 精神障害、統合失調症に似た症状（幻覚、自殺念慮）を生じる
  3. 記憶障害、特に前向性健忘。
  4. ジスキネジア（特に口腔顔面）とてんかん発作。
  5. 低いグラスゴー・コマ・スケール (GCS)　＝　意識障害あり
  6. 低換気 / 呼吸抑制。
  7. 自律神経障害

病態生理　Pathophysiology
脳脊髄液 (CSF) 中の抗体の存在
自己抗体が脳内のNMDA型グルタミン酸受容体を攻撃することにより起こる。病気の正確な病態生理はいまだ議論されているが、脳脊髄液 (CSF) 中に抗NMDA抗体をみとめる。
この理由としては、以下の二つの可能性が考えられる。
  1. 血液脳関門 (BBB) は通常循環系(＝血液)から中枢神経系(＝脳＋脊髄)を分離し、脳に大きな分子が侵入することを防止する。このバリアは神経系の急性炎症により崩壊し、また副腎皮質刺激ホルモン(adrenocorticotropic hormone, ACTH)を放出する肥満細胞(独Mastzellen英mast cells)の急性ストレスではその透過性が亢進することが知られている。→炎症によりBBB外部から抗体が脳内に侵入、後に検出される。
  2. DalmauらはCSF中の抗体濃度が高い一方で、58人の患者のうち53人は、少なくとも部分的にBBBを保存していたことを明らかにした。このことは抗体の髄腔内生産の可能性を示唆している。
NMDA受容体への抗体の結合
抗体はCSFに侵入すると、NMDA受容体のNR1サブユニットに結合する。神経障害がおこるメカニズムとして下記の3つのものが考えられている。
  1. 抗体が結合することによる受容体数の減少。→シグナル伝達が非効率化される。
  2. 薬理作用として直接的な拮抗作用による。→本来結合するはずの物質が効果を発揮できない。
  3. 補体の古典経路により生じた膜侵襲複合体 (MAC) により細胞が融解する。→細胞全体が破壊され、脳神経の数が減少する。
治療と予後　Therapy and Prognosis
腫瘍を外科的に除去することにより自己抗体の供給源を根絶することができるため、患者に腫瘍が発見された場合（腫瘍随伴症候群の場合）は長期予後は一般に良好であり、再発の可能性が低い。また、早期診断、治療は患者の転帰を有意に改善することが近年示されている。大多数の患者が初発症状として精神症状を呈し精神科を受診しているため、すべての医師（特に精神科医）は思春期における急性精神病の原因として抗NMDA受容体脳炎を検討することが重要である。
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ついこの間クヌートの話をしたところで、たまたま読んだ雑誌に彼の話が出てくるとは、なんだか縁を感じます。
動物でも起こりうるこの稀な脳疾患。病気として認められてからまだ10年も経っておらず、正しい診断を下されていない患者さんも多いのではないのでしょうか。多くの場合、しばらく経てば自然に治るものであればなおさらです。それでも急性の炎症で脳にダメージを与えるのは明白ですし、症状が出ている間は精神の病気を疑われることになり、身体的にも心理的にも気持ちのいいものではないでしょう。
上記の理由で見落とされがちでしょうが、幸い、発見できた際には予後は良好。少しでも多くの患者さんが治療されるよう、これからもデータを集めたうえでのスクリーニングや細かい鑑別が重要になってくるのではないでしょうか。

残念ながらクヌートの場合は、早期発見とはいかなかったようですが。ヒトでも稀な病気、シロクマにも起こると知るのは初めてでしたし。それでも、溺死の原因となった発作の前に、何か他の兆候はなかったのでしょうか。もう少し、調べてみる余地はありそうです。
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2015年12月5日土曜日

News: テストステロン投与が糖尿病治療の効果を高める

今日のMED News。

アメリカの研究プロジェクトグループ"Diabetes Care"によると、低テストステロン値を持つ男性のⅡ型糖尿病患者に対するテストステロンの投与は、ホルモン治療の側面だけでなく、インシュリンへの感度を高め糖尿病の治療をより効率的にする効果を持つことが分かりました。
(テストステロンについては記事下部参照)

ニューヨーク・バッファロー大学が行ったランダム化試験では、94人のⅡ型糖尿病男性患者が集められました。うち44名において、テストステロン値、そしてインシュリン遺伝子の転写頻度の低さが認められました。これによるインシュリン感度の低さは、血糖値の下がりにくさを顕著にしていました。
実験において、彼らは24週間にわたり、テストステロン注射、もしくはプラシーボの注射で治療されました。その結果、テストステロンを投与された患者においてインシュリン感度の著しい上昇を確認。筋肉などの組織のグルコース(ブドウ糖)吸収度が32%上がりました。また、インシュリン遺伝子の転写もテストステロンにより活性化されたというデータが出ました。

また、この治療法は、体重の変化が起きない場合において、体脂肪率の低下と筋肉質の増加に貢献しました。それぞれ3kgずつ変化したそうです。
ヘモグロビンにグルコースが結合したものであるHbA1c(記事下部参照)の濃度に変化はありませんでしたが、空腹時の血中グルコース濃度が12mg/dlも低下したという結果も出ました。HbA1cに対する影響を知るためには、更に長期の治療が必要であるとのことです。

「これは、テストステロンがインシュリン感度を上昇させることができる、つまり一種の代謝ホルモンであるという初めての確固たる証拠だ」と、論文の第一著者である Paresh Dandona は強調しました。


元記事
Testosteronersatztherapie hilft Diabetikern gleich doppelt 
APA Dez 3, 2015
http://www.univadis.de/medical-news/53/Testosteronersatztherapie-hilft-Diabetikern-gleich-doppelt?utm_source=newsletter+email&utm_medium=email&utm_campaign=medical+updates+-+daily&utm_content=506288&utm_term=automated_daily


テストステロン
 ・アンドロゲンに属するステロイドホルモンで、男性ホルモンの一種。
・ほかのステロイドホルモンと同様、19の炭素からなるアンドロスタンAndrostanが基盤となる。
・前駆体はジェスタジェンGestagen (21C)　または　DHEA (Dehydroepiandrosteronデヒドロエピアンドロステロン)。
・名前の由来:　Testis + Steroid　(睾丸＋ステロイド。下記参照)

テストステロンの生成
哺乳類のオス
　　95%　睾丸 (＝精巣。いわゆるゴールデンボール。独Hoden英testicleラテンtestis)
　　  5%　副腎 (独Nebennniere英adreanal glandラテンGlandula suprarenalis)

睾丸では下垂体ホルモンの一つである黄体生成ホルモンLH (luteinisierende Hormon) の刺激により、ライディッヒ細胞(Leydig-Zwischenzellen)から生成される。　　

一日の分泌量は?　血中濃度は一日の中でも変動する。基準値の範囲は2.00-7.60ng/mlくらい。

哺乳類のメス
　　卵巣や副腎から男性の5-10%程度量ながら分泌される。

テストステロンの作用 
　　・筋肉増大　(→ドーピング剤)
　　・骨格の発達　(※テストステロンと成長ホルモンのバランスが崩れると背が伸びなくなる。少なくても多すぎてもダメ)
　　・女性の男性ホルモン分泌の分泌量は前述通り男性の5-10%程度で、陰毛の発毛に関与する。


性ホルモンとしての作用
　①胎生期、妊娠6週目から24週目にかけて大量のテストステロンが分泌される時期があり、これにさらされること（アンドロゲン・シャワーと呼ばれる）によって、脳は女性的特徴（ホルモン分泌の周期性）を失う。これが、ある種の男性特有の攻撃性や気の短さ、怒りっぽさをはじめ、「物事のとらえ方」や「思考パターン」、「決断力」などの、「男らしい考え方」に影響すると考えられている。また、明るい性格や前向きな態度などに表れる「生きる活力」「生気」「気持ちの張り」といった、バイタリティを高める作用があるとも言われている。
　また、これによって奥まった場所に作られていた精巣が陰嚢まで下りてくる。
　ちなみにその後、思春期まで男児のテストステロンレベルは、女性と同じになる。
　なお、陰茎などの男性外生殖器の形成に関係するのは、5αリダクターゼにより代謝されたジヒドロテストステロン（DHT）によるもの。
　②思春期以降の男性では睾丸からの分泌が顕著に増加し、男性的な身体の特徴が形作られる（二次性徴）。性器の発育、声変わりなどは、すべてテストステロン分泌量の増加に起因するもの。
　テストステロンが異性を惹きつける体臭と言われるフェロモンを発生させて、ドーパミンという興奮作用のある神経伝達物質を増やす。そして、骨盤神経に作用して勃起を起こすなど、男性がセックスを行うために必要な「興奮」「勃起」などのスイッチを次々と立ち上げて行く作用がある。
　③一般に30歳ごろから減少しはじめ、年1-2%の割合で減少する。テストステロンの減少は男性更年期と 呼ばれるが、女性の更年期ほどには急激にホルモン分泌は変化せず、身体や精神に与える影響も個人差が大きい。ストレスなどで急激な減少を起こすと、男性更年期障害を起こす。テストステロンの減少率は個人差が大きく、70代になっても、30代の平均値に匹敵するテストステロン値を維持している男性も多い。

その他の研究結果報告(要review)
  • 更年期うつ病の治療にテストステロン補充療法として投与する場合がある（ただし、日本では保険適用外）。
  • 筋力トレーニングや不安定な興奮（例えば闘争や浮気など）によってテストステロンの分泌が促される。危険物あるいは危険な行為が更なる分泌を促す。
  • 痛みを鈍らせる効果がある。
  • 心理的には闘争本能や孤独願望（1人でいたい、干渉されたくない欲求）を高める作用をもたらす
  • 前立腺(独Prostata英prostate)疾患に関与しており、前立腺癌や前立腺肥大を抑えるために抗アンドロゲン剤の投与や睾丸摘出(英testectomy)を行うことがある。
  • アメリカの心理学者、ジェイムズ・M・ダブスはテストステロンの量が多いほど暴力的な犯罪を犯していることが分かったと述べている。
  • テストステロン補充療法を受けた中高年男性は、受けてない男性に比べ心臓発作や脳卒中のリスクが高まる。
 テストステロンの代謝
　テストステロンは標的臓器の5αリダクターゼにより、ジヒドロテストステロン（DHT）へと代謝される。アンドロゲン受容体への結合親和性はDHTの方が高いが、テストステロン自体も結合し標的遺伝子の転写を活性化する。
　テストステロン自体には禿げを起こす作用はなく、DHTに代謝されることで初めて薄毛、性欲減退を促す作用が出る。5αリダクターゼの分泌量は遺伝が関係しているため、遺伝的要因による禿げが存在すると言われる。
　5αリダクターゼを阻害し、DHTの生成を抑制するフィナステリド・ミノキシジル・キャピキシルには、男性型脱毛症の進行遅延に効果があるようだ。

テストステロンの作用とはたらき より

http://www.daito-p.co.jp/reference/testosterone_action.htm
 Wikipedia　テストステロン　より
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%86%E3%82%B9%E3%83%88%E3%82%B9%E3%83%86%E3%83%AD%E3%83%B3

HbA1c　グリコヘモグロビン
高血糖状態が長期間続くと、血管内の余分なブドウ糖は体内の蛋白と結合します。この際、赤血球の蛋白であるヘモグロビン（Hb）とブドウ糖が結合したものがグリコヘモグロビンです。このグリコヘモグロビンには何種類 かあり、糖尿病と密接な関係を有するものが、HbA1c（ヘモグロビン・エイワンシー）です。
ヘモグロビンは赤血球の中に大量に存在する蛋白質で、身体の隅々まで酸素を運搬し、代謝の産物である二酸化炭素を肺まで運ぶ役割を担っています。赤血球の寿命はおよそ120日（4ヶ月）といわれています。赤血球はこの間ずっと体内を巡り、血管内のブドウ 糖と少しずつ結びつきます。高血糖すなわち余っている糖が多ければ多いほど結びつきが増え、グリコヘモグロビン（HbA1c）も多くなるわけです。
血液中のHbA1c値は、赤血球の寿命の半分くらいにあたる時期の血糖値の平均を反映します。すなわち外来で血液検査をすると、その日から1～2ヶ月前の血糖の状態を推定できることになります。
正常値は、4.3~5.8％で、6.1％以上であればほぼ糖尿病型と判断して良いことになっています。

 糖尿病教室　HbA1c　より
http://www.furano.ne.jp/utsumi/dm/hba1c.htm
 
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